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新闻资讯

药物临床试验质量管理规范 (二)

       第二十四条试验记录和报告
       (一)主要研究者应监督临床试验现场的数据采集、各研究人员履行其工作职责的情况。
       (二)研究者应确保所有临床试验数据,是从临床试验的源文件和试验记录中获得的,是准确、完整、可读和及时的。源数据是可溯源的、清晰的、同步记录的、原始的、准确的和完整的。源数据的修正必须留痕,不能掩盖初始数据,需要时应解释修正数据的理由和依据。
       (三)研究者应按照申办者提供的指南填写和修改病例报告表(CRF),确保各类CRF及其他报告中的数据准确、完整、清晰和及时。CRF中报告的数据应与源文件一致,若存在不一致应做出合理的解释。CRF中任何数据的修改,应使初始记录清晰可辨,保留修改轨迹,需要时解释理由,修改者签名并注明日期。申办者应有书面程序确保其对CRF的改动是必要的、被记录的,并得到研究者的认可。研究者应保留修改和更正的相关记录。
       (四)研究者及其供职的医疗机构应按“临床试验必备文件”和药品监督管理部门的相关要求,妥善保存试验文档。
       (五)临床试验必备文件应保存至试验药物批准上市后2年或者临床试验终止后5年。申办者应与研究者及其供职的医疗机构就必备文件保存时间、费用和到期后的处理在合同中予以明确。
       (六)申办者与研究者及其供职的医疗机构应就试验经费等相关事宜,在合同中予以明确。
       (七)根据监查员、稽查员、伦理委员会或药品监督管理部门的要求,研究者及其供职的医疗机构应配合并提供所需的与试验有关的记录。
 
       第二十五条安全性报告
       除临床试验方案或其他文件(如研究者手册)中规定不需立即报告的SAE外,其他所有SAE应立即报告申办者,随后应及时提供详尽、书面的报告。SAE报告和随访报告,应注明受试者在临床试验中的唯一识别编码,而不是受试者的真实姓名、身份证号码和住址。研究者应向伦理委员会报告SAE。试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值,应按照试验方案的要求和时限向申办者报告。死亡事件的报告,研究者应向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料(例如尸检报告和最终医学报告)。
 
       第二十六条试验的提前终止或暂停
       任何试验项目提前终止或暂停时,研究者及其供职的医疗机构应及时通知受试者,并给予受试者适当的治疗和随访;应按规定通知药品监督管理部门。
       (一)研究者事先未与申办者商议而终止或暂停临床试验,研究者应立即向其供职的医疗机构报告;研究者及其供职的医疗机构应立即通知申办者和伦理委员会,并提供详细书面报告。
       (二)申办者终止或暂停临床试验,研究者应立即向其供职的医疗机构报告;研究者及其供职的医疗机构应立即通知伦理委员会,并提供详细书面报告。
       (三)伦理委员会终止或暂停已批准的临床试验,研究者应向其供职的医疗机构报告;研究者及其供职的医疗机构应立即通知申办者,并提供详细书面报告。
第二十七条试验进展报告
       (一)研究者应向伦理委员会提交临床试验的年度报告,或应伦理委员会的要求提供进展报告。
       (二)若临床试验的医疗机构有变化和/或增加了参加受试者的风险,研究者应尽快的以书面形式向申办者、伦理委员会报告。
 
       第二十八条研究者的最终报告
       试验完成后,研究者应向其供职的医疗机构报告;研究者及其供职的医疗机构应向伦理委员会提供试验结果的摘要;向申办者提供药品监督管理部门所需要的相关临床试验报告。
 
第四章  申办者
 
       第二十九条质量管理
       申办者应把保护受试者的权益、保障其安全以及试验结果的真实、可靠,作为临床试验的基本出发点。
       申办者应建立药物临床试验的质量管理体系,涵盖临床试验的整个过程,包括临床试验的设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档。质量管理包括有效的试验方案设计、收集数据的方法及流程、对于临床试验中重要的问题做出决策的信息采集。
       药物临床试验质量保证和质量控制的方法应与临床试验内在的风险和信息采集的重要性相符。申办者应保证质量体系中各个环节的可操作性,试验流程和数据采集不应过于复杂。试验方案、CRF及其他相关文件应清晰、简洁和前后一致。
       申办者应承担对临床试验所有相关问题的管理职责,根据试验需要可建立临床试验项目的研究和管理团队,以指导、监督临床试验实施。研究和管理团队内部的工作应及时沟通。在药品监督管理部门检查时研究和管理团队各层面人员均应参加。
 
       第三十条风险管理
       (一)申办者在方案制定中,应明确保护受试者权益并保障其安全,以及试验结果可靠性的关键环节和数据。
       (二)应识别试验关键环节和数据的风险。该风险应从两个层面考虑,系统层面(如设施设备、SOP、计算机化系统、人员、供应商)和临床试验层面(如试验药物、试验设计、数据收集和记录)。
       (三)风险评估应考虑:在现有风险控制下发生差错的可能性;该差错对保护受试者权益并保障其安全,以及数据可靠性的影响;该差错被监测到的程度。
       (四)申办者应识别可减少或者可被接受的风险。减少风险的控制措施应体现在方案的设计和实施、监查计划、各方职责明确的合同、SOP的依从,以及各类培训中。
预先设定质量风险的容忍度时,应考虑变量的医学和统计学特点及统计设计,以鉴别影响受试者安全和数据可信性的系统问题。出现超出质量容忍度的情况时,应评估是否需要采取进一步的措施。
       (五)试验过程中,质量管理活动应有记录,并及时与相关各方沟通,以利于风险评估和质量持续改进。
       (六)申办者应结合试验过程中的新知识和经验,定期评估风险控制措施,以确保现行的质量管理活动的有效性和适用性。
       (七)申办者应在临床试验报告中表述所采用的质量管理方法,并概述质量风险的容忍度的重要偏离。
 
       第三十一条质量保证和质量控制
       (一)申办者负责制定、实施和及时更新有关临床试验质量保证和质量控制系统的SOP,确保临床试验的进行、数据的产生、记录和报告均遵守试验方案、本规范和相关法律法规的要求。
       (二)临床试验和实验室检测的全过程均需严格按照质量管理SOP进行。数据处理的每一阶段均有质量控制,以保证所有数据是可靠的,数据处理过程是正确的。
       (三)申办者必须与研究者及其供职的医疗机构和所有参加临床试验的相关单位签订合同,明确各方职责。
       (四)申办者应在与各相关方签订的合同中注明,国内外药品监督管理部门的检查、申办者的监查和稽查可直接去到试验现场,查阅源数据、源文件和报告。
 
第三十二条合同研究组织(CRO)
       (一)申办者可以将其临床试验的部分或全部工作和任务委托给CRO,但申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人,应监督CRO承担的各项工作。CRO应建立临床试验质量保证体系并实施质量保证和质量控制。
       (二)申办者委托给CRO的工作,应签订合同。CRO如存在任务转包,应获得申办者的书面批准。
       (三)未明确委托给CRO的工作和任务,其职责仍由申办者负责。
       (四)本规范中对申办者的要求,适用于承担申办者相关工作和任务的CRO。
第三十三条医学专家
申办者可以聘任有资质的医学专家对临床试验的相关医学问题进行咨询。必要时可以聘任外单位的医学专家提供指导。
 
       第三十四条临床试验设计
       (一)申办者可选用有资质的生物统计学家、临床药理学家和临床医生等参与试验,包括设计试验方案和CRF、制定统计分析计划、分析数据、撰写中期和最终的试验总结报告。
       (二)申办者应遵守药品监督管理部门制定的相关指导原则。
第三十五条试验管理、数据处理与记录保存
       (一)申办者应选用有资质的人员监管试验的实施、数据处理、数据确认、统计分析和试验总结报告。
       (二)申办者可以建立独立的数据监察委员会(IDMC),以定期评价临床试验的进展情况,包括安全性数据和重要的有效性终点数据。IDMC可以建议申办者是否可以继续进行、修改或停止正在进行的临床试验。IDMC应有书面的SOP,必须保存所有相关会议记录。
       (三)申办者使用的电子数据管理系统,应通过合规的系统验证,以保证试验数据的完整、准确、可靠,符合预先设置的技术性能,并保证在整个试验过程中系统始终处于验证有效的状态。
       (四)电子数据管理系统具有完整的SOP,覆盖电子数据管理的设置、安装和使用;SOP应说明该系统的验证、功能测试、数据采集和处理、系统维护、系统安全性测试、控制更改、数据备份、系统复原,及系统的突发事件和停止运行的应急处理预案;SOP应明确在计算机系统使用过程中,申办者、研究者和参加临床试验医疗机构的职责。所有使用计算机系统的人员应经过培训。
       (五)计算机系统数据修改的方式应预先规定,其修改过程应完整记录,原数据(即保留电子数据稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹)应保留;电子数据的整合、内容和结构应有明确规定,以确保电子数据的完整性;当计算机系统出现变更时,如软件升级或者数据转移等,这种确保电子数据的完整性更为重要。若数据处理过程中发生数据转换,确保转换后的数据与原数据一致,和该数据转化过程的可见性。
       (六)保证数据系统的安全性。未经授权的人员不能访问该数据系统;保存被授权修改数据人员的名单;电子数据应及时备份;盲法设计的临床试验,应始终保持盲法状态,包括数据录入和处理。
       (七)申办者应使用受试者识别编码,以保证每一位受试者所有临床试验数据可溯源。双盲试验二级揭盲以后,申办者应及时把受试者的分组情况,告知研究者和受试者。
       (八)申办者须保存所有的临床试验数据,包括有些临床试验参与者获得的其他数据,这些也应作为申办者的特定数据保留在临床试验的必备文件内。申办者保留的必备文件,应符合药品监督管理部门对药物临床试验必备文件的管理要求。
       (九)申办者中止进行中的临床试验,应通知所有相关的研究者及其供职的医疗机构和相应的管理部门。
       (十)试验数据所有权限的转移,需符合相关法规的要求。
       (十一)申办者因任何原因停止临床试验,应保存相关的必备文件至临床试验正式停止或暂停后至少5年,或与必备文件管理的相关法规一致。
       (十二)申办者的必备文件应保留至药物被批准上市后至少2年,或至临床试验正式停止或暂停后至少5年。根据药品监督管理部门要求或申办者内部制度时,可以延长文件的保留期限。
       (十三)申办者应书面告知研究者及供职的医疗机构对试验记录保存的要求;当试验相关记录不再需要时,申办者也应书面告知研究者及供职的医疗机构。
 
       第三十六条选择研究者
       (一)申办者负责选择研究者及其供职的医疗机构。研究者均应经过药物临床试验的培训、有临床试验的经验,能够运用足够的医疗资源完成临床试验。
在多中心临床试验中,申办者负责选择、确定临床试验的主要研究者和其供职的医疗机构作为临床研究的负责人和组长单位。
       (二)申办者选择涉及医学判断的样本测定实验室,应符合相关规定。临床试验中采集标本的管理、检测、运输和储存应执行《药品非临床研究质量管理规范》的要求。禁止实施与伦理委员会批准的药物临床试验方案无关的生物样本检测(如基因)。试验结束后,剩余标本的继续保存或者将来可能被使用等情况,应由受试者签署知情同意书,并说明保存的时间和数据的保密性问题;在何种情况下数据和样本可以和其他研究者共享等。
       (三)申办者应向研究者及其供职的医疗机构提供试验方案和最新的研究者手册,并应提供足够的时间让研究者及其供职的医疗机构审议试验方案及相关资料。临床试验实施前,申办者与研究者及其供职的医疗机构应签署合同。
 
       第三十七条责任落实
       临床试验开始前,申办者应明确试验各方的职责,并在合同中注明。
 
       第三十八条给受试者和研究者的补偿
       (一)申办者应在相关法律法规规定的范畴内,向研究者及其供职的医疗机构提供与临床试验相关的法律上、经济上的保险或担保,但不包括研究者及其供职的医疗机构自身的过失所致的损害。
       (二)申办者必须承担受试者与试验相关的损害或死亡的诊疗费用,和相应的经济补偿。申办者和研究者应及时兑付给予受试者的补偿。
       (三)申办者提供给受试者补偿的方式方法,必须符合相关的法律法规要求。
 
       第三十九条临床试验合同
       申办者与研究者及其供职的医疗机构签署的合同,应明确试验各方的责任、权利和利益,同时避免可能存在的利益冲突。合同的试验经费应合理,符合市场规律,同时也应明确各方应避免的、可能的利益冲突相关问题。合同内容中应包括:临床试验的实施过程中遵守本规范及相关的药物临床试验的其他法律法规;执行经过申办者和研究者协商确定的、伦理委员会批准的试验方案;遵守数据记录和报告程序;同意监查、稽查和检查;试验相关必备文件的保存及其保存期限;发表文章等的约定。申办者和研究者及其供职的医疗机构应在合同上签字确认。
 
       第四十条药品监督管理部门的许可、备案
       临床试验开始前,申办者应向药品监督管理部门提出药物临床试验的申请,并提交相关的临床试验资料,并获得临床试验的许可或完成备案。递交的文件资料应注明版本号及版本日期。
第四十一条伦理委员会的审查批准
       (一)申办者应获得伦理委员会的批准后方可进行临床试验。
       (二)申办者应获取伦理委员会审查的批准文件和其他相关资料,包括:伦理委员会的名称和地址;参与项目审查的伦理委员会成员;审查过程符合本规范及相关法律法规的要求的声明;伦理委员会批准进行该临床试验并列出所审阅的文件,如最新的临床试验方案、受试者的书面知情同意书、提供给受试者的书面文件、受试者入选程序、支付受试者的补偿方式的相关文件,和伦理委员会审查需要的其他文件。
       (三)伦理委员会的审查意见若为“作必要的修正后批准”时,如修改方案、知情同意书、提供给受试者和/或其他相关文件,申办者应与研究者及其供职的医疗机构协商,修改相关文件,递交伦理委员会。
       (四)伦理委员会的审查意见若为“不批准”时,申办者和研究者对临床试验的相关问题进行修改后,递交伦理委员会重新审查。
 
       第四十二条试验药物的信息
       (一)申办者在拟定临床试验方案时,应有充足的非临床安全性、有效性的试验药物研究数据支持该项临床试验;或者曾使用该药物的受试人群的给药途径、剂量和持续用药时间的安全性和有效性数据能够支持该项试验。
       (二)当获得重要的新信息时,申办者应及时更新研究者手册。
第四十三条试验用药品的生产、包装、标签和编码
       (一)申办者必须在试验用药品的包装或使用说明上标明:试验用药品(包括对照药品和安慰剂)是否已经上市或仍处于研发阶段;试验药物生产符合GMP;药物的编码和标签必须保持临床试验的盲法状态。同时,试验药物的使用说明应符合药品监督管理部门的法律法规要求。
       (二)申办者应明确规定,试验用药品的储存温度、储运条件(是否需要避光)、储存时限、药物溶液的配制方法和过程,及药物输注的装置要求等。试验用药品的使用方法应告知试验的所有相关人员,包括监查员、研究者、药剂师、药物保管人员等。
       (三)试验用药品的包装,应能确保药物在运输和储存期间不被污染或变质。
       (四)在盲法试验中,试验用药品的编码系统须包括紧急揭盲程序,以便在紧急医学状态时能够迅速识别何种试验用药品,而不破坏临床试验的盲法设计。
       (五)临床研发过程中,若被试药物或对照药物的剂型有显著改变,必须在新剂型用于临床试验前,评估剂型的改变是否可能显著影响药物的药代动力学特征。
 
       第四十四条试验用药品的供给和管理
       (一)申办者负责向研究者及其供职的医疗机构提供试验用药品。
       (二)申办者在获得伦理委员会和药品监督管理部门批准之前,不得向研究者及其供职的医疗机构提供试验用药品。
       (三)申办者必须向研究者及其供职的医疗机构提供试验用药品的说明,说明应明确试验用药品的使用、储存和相关记录。制定试验用药品的供给和管理规程,包括数量的接收、储存、分发、使用及回收。从受试者处回收的未使用试验用药品应返回退还给申办者,或由申办者授权、由医疗机构遵守相关法规要求进行销毁。
       (四)申办者应确保试验用药品及时送达研究者,保证受试者筛选成功后的使用;保存试验用药品的运输、接收、分发、回收和销毁记录;建立试验用药品回收管理制度,保证缺陷产品的召回、试验结束后的回收、过期的回收;建立未使用试验用药品的销毁制度。所有试验用药品的相关管理过程必须有书面记录。
       (五)试验期间,申办者应采取措施确保试验用药品的稳定性;保证试验用药品的数量充足,不得使受试者的使用受到延误。若需要补充试验用药品的数量,新增的试验用药品必须保存其新批次样品的稳定性和分析记录。试验用药品的留存样品保存期限,应在试验用药品稳定的时限内,保存至临床试验数据分析结束或相关法规要求的时限,两者不一致时取其中较长的时限。
生物等效性试验及人体生物利用度试验的试验用药品应留样,研究者随机抽取用于临床试验的药物和留存样品,留存样品与试验所用药品应为同一批次。留存样品数量应满足进行五次按质量标准全检的要求。医疗机构保存试验用药品留样至药品上市后至少2年。无适当保存条件的医疗机构可将留存样品委托符合条件的独立的第三方保存,但不应返还申办者或与其利益相关的第三方。
 
       第四十五条试验记录的查阅
       (一)申办者应在临床试验方案或书面合同中明确,研究者及供职的医疗机构允许申办方的监查员、稽查员、伦理委员会的审查者及药品监督管理部门的检查人员,直接查阅临床试验相关的源数据和源文件。
       (二)申办者应核实每一位受试者签署了知情同意书。临床试验过程中监查员、稽查员、伦理委员会的审查者及药品监督管理部门的检查人员可以直接查阅受试者与药物临床试验有关的原始医学记录。
       第四十六条临床试验的安全性信息
       (一)申办者负责药物试验期间试验用药品的安全性评估。
       (二)申办者应将临床试验中发现的任何可能影响受试者安全、可能影响临床试验实施、可能改变伦理委员会批准意见的问题,及时通告研究者及其供职的医疗机构、药品监督管理部门。
 
       第四十七条试验药物不良事件报告
       (一)申办者应将严重的和非预期的试验药物不良事件,及时报告给所有参加临床试验的研究者及其供职的医疗机构、伦理委员会。申办者应将试验药物非预期的严重不良事件向药品监督管理部门和卫生行政部门报告,死亡和危及生命情况为7天,其他情况为15天。
       (二)申办者应根据法规要求,向药品监督管理部门提交全部的、最新的试验药物安全信息和阶段性报告。
 
       第四十八条临床试验的监查
       (一)监查的目的是为了保证试验中受试者的权益,保证试验记录与报告的数据准确、完整,保证试验遵守已批准的方案和有关法规。
       (二)申办者指派监查员。监查员应受过相应的培训,具备足够的临床试验监查需要的科学知识和临床知识;监查员须有资质证明。
       (三)申办者制定监查计划。计划应特别强调保护受试者的权益,保证数据的真实性,保证应对临床试验中的各类风险。计划应描述监查的策略、对试验各方的监查职责、监查的方法,及应用不同监查方法的原因;监查计划应该强调对关键数据和流程的监查。监查计划应遵守相关政策和法规要求。
       (四)申办者应制定监查SOP,监查员在监查工作中应执行SOP。
       (五)申办者应确保实施临床试验的监查。监查的范围和性质取决于临床试验的目标、目的、设计、复杂性、盲法、样本大小和试验终点等。
       (六)通常,监查应在试验开始前、试验进行中和试验结束后进行。
       (七)特殊情况下,申办者可以将中心监查与其他的试验工作结合进行,如研究人员培训和会议。监查时,可采用统计学抽样调查的方法核对数据。
       (八)申办者应建立系统的、有优先顺序的、基于风险评估的方法,对临床试验实施监查。监查的范围和性质可具有灵活性,允许采用不同的监查方法以提高监查的效率和有效性。申办者应记录选择监查策略的理由,或写在监查计划中。
       (九)现场监查和中心化监查应基于临床试验的风险结合进行。现场监查是指在临床试验实施的医疗机构现场进行监查;中心化监查是指及时的对正在实施的临床试验进行远程评估,和/或汇总不同的医疗机构采集的数据进行远程评估。中心化监查的过程有助于提高临床试验的监查效果,是对现场监查的补充。中心化监查中应用统计分析可确定数据的趋势,包括不同的临床试验医疗机构内部、和单位间的数据范围及一致性,并能分析各临床试验单位数据的特点和质量,有助于监查现场和监查方式的选择。
 
       第四十九条监查员的职责
       (一)监查员应熟悉试验药物的相关知识,熟悉临床试验方案、知情同意书及其他提供给受试者的书面资料的内容,熟悉临床试验SOP和本规范等相关法规。
       (二)监查员应按照申办者的要求,在临床试验中认真履行监查职责,确保各医疗机构能够正确地实施临床试验方案和记录临床试验数据。
       (三)监查员是申办者和研究者之间的主要联系人。在试验前确认研究者具备足够的资质和资源来完成试验,医疗机构具备完成试验的适当条件,包括人员配备与培训情况,实验室设备齐全、运转良好,具备各种与试验有关的检查条件。
       (四)监查员应核实整个试验过程中试验用药品的保存时间、保存条件可接受,供应充足;试验用药品是按照试验方案规定的剂量只提供给合格的受试者;受试者收到正确使用、处理、储存和归还试验用药品的说明;各试验医疗机构的试验用药品接收、使用和返还有适当的管控和记录;各试验医疗机构对未使用的试验用药品的处置,符合相关法规和申办者的要求。
       (五)监查员了解研究者在临床试验过程中对试验方案的执行情况;确认在试验前所有受试者均签署了书面的知情同意书;确保研究者收到最新版的研究者手册、所有试验相关文件、试验必须用品,并按照法规的要求实施;保证研究者和所有参加试验的人员对试验有充分的了解。
       (六)监查员核实研究者和所有参加试验的人员,履行试验方案和书面合同中规定的各自职责,未将这些职责委派给未经授权的人;了解受试者的入选率及试验的进展情况,确认入选的受试者合格并汇报入组率及试验的进展情况;确认所有数据的记录与报告正确完整,试验记录和文件实时更新、保存完好;核实研究者提供的所有医学报告、记录和文件都是准确的、完整的、及时的、清晰易读的、注明日期和试验编号的。
       (七)监查员核对CRF录入的准确性和完整性,并与源文件比对。监查员应特别注意核对试验方案规定的数据在CRF上有准确记录,并与源文件一致;每一例受试者的剂量改变、治疗变更、不良事件、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录;应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查,以及是否对错误、遗漏做出纠正;核实入选受试者的退出与失访已在CRF中记录并说明。
       (八)监查员对任何CRF的填写错误、遗漏或字迹不清楚应通知研究者;监查员应确保所作的更正、附加或删除是由研究者或研究者授权修正CRF的试验人员操作,并且修改人签名、注明日期和说明修改理由。该授权应有书面记录。
       (九)监查员确定所有不良事件按照本规范、试验方案、伦理委员会、申办者和药品监督管理部门的要求,在规定的期限内进行了报告。
       (十)监查员确定研究者是否按照本规范保存了必备文件。
       (十一)监查员确定发生了偏离临床试验方案、SOP、GCP和相关法规要求的情况,应及时与研究者进行沟通,并采取适当措施防止偏离再次发生。
       (十二)监查员在每次访视监查后,必须作书面报告递送申办者;报告应述明监查日期、地点、监查员姓名、监查员接触的研究者和其他人员的姓名、监查中发现的问题等;报告中应包括监查工作的摘要,发现临床试验中问题和事实陈述,与临床试验方案的偏离和缺陷,监查结论;并说明对在监查中发现的问题已采取的或拟采用的纠正措施,为确保试验遵守方案实施的建议;监查报告应该提供足够的细节,以便检验是否符合监查计划。
       (十三)监查员应将监查结果及时提供给申办者,包括给临床试验相关的申办方管理层、该临床试验的负责人、项目监督管理人员。申办者应对监查报告中所谈及的问题进行审评和随访,并形成文件保存。
 
       第五十条临床试验的稽查
       (一)申办者对于临床试验的稽查,是临床试验质量保证的一部分。申办者的稽查有别于临床试验的常规监查,也有别于申办者职能部门的常规质控管理。
       (二)申办者稽查的目的是评估临床试验的实施情况,评估临床试验中执行试验方案、SOP、本规范和药品监督管理部门相关法律法规的依从性。
       (三)申办者选定合格的稽查员,必须是独立于临床试验和试验相关体系之外的人员,不能是监查人员兼任。保证稽查人员经过相应的培训和具有稽查经验。稽查员的资质须有证明文件。
       (四)申办者必须制定临床试验和试验质量管理体系的稽查流程,确保试验中稽查规程的实施。该规程中应拟定稽查目的、稽查方法、稽查次数、稽查形式和稽查报告的格式内容。稽查员在稽查过程中观察和发现的问题均应有书面记录。
       (五)申办者制定稽查计划和规程,应依据向药品监督管理部门提交新药申请的资料内容、试验中受试者的例数、试验的类型和复杂程度、影响受试者的风险水平和其他已知的相关问题。
       (六)为保证稽查职能的独立性和独特价值,药品监督管理部门不要求申办者提供常规稽查报告。但是,若发现临床试验过程中有严重违背本规范的证据,或在法律诉讼期间,药品监督管理部门可以要求申办者提供稽查报告。
       (七)申办者应根据法律法规要求,提供稽查证明。
 
       第五十一条临床试验的依从性
       发现研究者、医疗机构、申办者的人员在临床试验中不遵守试验方案、SOP、本规范、相关法律法规时,申办者应立即采取措施予以纠正,保证临床试验的良好依从性。
       发现重要的不依从性问题时,申办者应及时寻找问题的根源,采取合适的纠正和预防措施。若违反试验方案或本规范的问题严重时,申办者可追究相关人员的责任,并根据相关法规要求报告药品监督管理部门。
       临床试验监查、稽查时,发现研究者、医疗机构有严重的或劝阻不改的不依从性问题时,申办者应终止该研究者、医疗机构继续参加临床试验,并及时书面报告药品监督管理部门。
第五十二条试验提前终止或暂停
       试验提前终止或暂停,申办者应立即告知研究者及其供职的医疗机构、药品监督管理部门,并说明理由。同时,申办者或研究者也应告知伦理委员会,并说明理由。
 
       第五十三条试验报告
       临床试验完成或提前终止,申办者必须按照法规要求向药品监督管理部门提交临床试验报告,报告应符合我国药品注册的指导原则。
 
       第五十四条多中心试验
       (一)申办者应保证在多中心(多个医疗机构)临床试验中,与所有参加临床试验的研究者及其供职的医疗机构签署临床试验合同;确保参加临床试验的各中心均能遵守临床试验方案,该临床试验方案是申办者同意的、通过伦理委员会审查的、药品监督管理部门批准或备案的。
       (二)申办者应向各中心提供相同的试验方案,遵守相同的临床和实验室数据的统一评价标准,和填写CRF的指导说明。
       (三)各临床试验中心应使用相同的CRF,以记录在临床试验中各中心获得的试验数据。若研究者增加收集试验数据,在方案设计中应表明此内容,申办者向研究者提供附加的CRF。
       (四)在试验开始前,应有书面文件明确参加试验的各研究者的职责。
       (五)申办者应确保多中心研究者之间的沟通。
 
第五章  试验方案
 
       第五十五条试验方案中基本信息
       (一)临床试验方案标题、编号和日期。方案的任何修改也应标明修改版本号和日期。
       (二)申办者的名称和地址。
       (三)申办者授权签署试验方案和方案修改人员的姓名、职务和单位。
       (四)申办者的医学专家姓名、职务、供职单位地址和电话。
       (五)承担临床试验的主要研究者姓名、职称/职务,及医疗机构的地址和电话。
       (六)参与临床试验的实验室名称、地址,及其他医学、技术部门或研究机构的名称、地址。
 
       第五十六条研究背景资料
       (一)试验用药品名称与介绍。
       (二)阐明试验药物在非临床研究和临床研究中与试验相关的、潜在的临床意义的发现。
       (三)阐明对受试人群的已知的、潜在的风险和获益。
       (四)试验用药品的给药途径、给药剂量、给药方法及治疗时程的描述,并说明理由。
       (五)强调临床试验需要按照试验方案、本规范及相关法律法规进行。
       (六)描述试验的目标人群。
       (七)注明临床试验相关的研究背景资料、参考文献和数据来源。
 
       第五十七条试验目的
       详细描述试验目的。
 
       第五十八条试验设计
       临床试验的科学性和试验数据的可靠性,主要取决于试验设计。试验方案设计应包括以下内容。
       (一)明确临床试验的主要终点和次要终点(如有)。
       (二)阐明对照组选择的理由和试验设计的描述(如双盲、安慰剂对照、平行组设计),并对研究设计、流程和不同阶段以流程图形式表示。
       (三)描述减少或控制偏倚所采取的措施,即随机化方法和过程,双盲实现的方法和过程,盲底保存和紧急揭盲的程序。如采用单盲或开放性试验需阐明理由和控制偏倚的措施。
       (四)试验中治疗方法,试验用药品的剂量、给药方案。还需包含试验用药品的剂型、包装、标签的说明。
       (五)受试者参与试验的预期时长和所有试验的具体安排,包括随访等(如有)。
       (六)描述受试者、部分临床试验及全部临床试验“暂停试验标准”“终止试验标准”。
       (七)试验用药品管理流程,包括安慰剂、对照药品等。
       (八)明确说明试验中何种数据可作为源数据直接记录在CRF上。
第五十九条临床和实验室检查的项目内容,检查检测使用的方法、仪器和质控要求。
 
第六十条受试者的选择和退出
       (一)受试者的入选标准。
       (二)受试者的排除标准。
       (三)明确受试者退出试验的标准,包括停用试验用药品、终止临床试验。
       规定退出试验受试者的数据采集内容和时限、退出受试者的替换和随访。
 
       第六十一条受试者的治疗
       (一)写明受试者在试验各组包括亚组应用的所有药物名称、给药剂量、给药方案、给药途径和药物治疗时程,包括随访期应用的所有药物。
       (二)写明临床试验前和临床试验中允许的合并用药(包括急救治疗用药)或治疗,和禁止使用的药物或治疗。
       (三)制定监查受试者依从性的程序。
第六十二条制定明确的访视和随访计划,包括临床试验期间、试验终点、不良事件评估及试验结束后的随访和医疗措施。
 
       第六十三条有效性评价
       (一)详细描述临床试验的有效性指标。
       (二)详细描述有效性指标的评价、记录、分析方法和时点。
 
       第六十四条安全性评价
       (一)详细描述临床试验的安全性指标。
       (二)详细描述安全性指标的评价、记录、分析方法和时点。
       (三)制定不良事件和伴随疾病的记录和报告程序。
       (四)规定不良事件的随访方式和时间。
 
       第六十五条统计
       (一)确定受试者样本量,并根据前期试验或文献数据阐明理由。
       (二)统计检验水准,及调整考虑(如有)。
       (三)阐明主要评价指标进行统计分析时的统计假设,包括原假设和备择假设,简述拟采用的具体统计方法和统计分析软件。若需进行期中分析应说明理由、分析时点及操作规程。
       (四)缺失数据、未用数据和不合逻辑数据的处理方法。
       (五)明确如有偏离原定统计分析计划的修改程序。
       (六)明确定义用于统计分析的受试者数据集,包括所有参加随机化的受试者、所有服用过试验用药品的受试者、所有符合入选的受试者和可用于临床试验结果评价的受试者。
 
       第六十六条源数据/源文件的直接查阅
       申办者必须在合同或临床试验方案中明确,研究者及其供职的医疗机构许可申办方对临床试验进行监查或稽查;卫生行政和药品监督管理部门有权对临床试验进行检查,可以直接查阅源数据/源文件。
 
       第六十七条质量控制和质量保证
       申办者与研究者在方案中应明确实施临床试验质量控制和质量保证的具体措施。
 
       第六十八条伦理学
       描述与该试验相关的伦理学问题的考虑。
 
       第六十九条数据管理和记录保存
       详细描述临床试验数据的采集与管理流程、数据管理与采集所使用的系统、数据管理各步骤及任务,以及数据管理的质量保障措施。
 
       第七十条财务和保险
       若无单独的财务和保险合同,应在试验方案中说明试验相关的财务和保险问题。
 
       第七十一条其他