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新闻资讯

药物临床试验质量管理规范(三)

第六章  研究者手册
 
       第七十二条撰写研究者手册目的
       申办者提供的《研究者手册》是关于试验药物人体研究的药学、非临床和临床资料的汇编,其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的(包括以前的和正在进行的试验)资料和数据。
撰写研究者手册目的是帮助研究者和参与试验的其他人员更好地理解和遵守临床试验方案,帮助研究者理解临床试验方案中诸多关键的基本要素,包括临床试验的给药剂量、给药次数、给药间隔时间、给药方案、给药方法,主要和次要疗效指标和安全性的观察和监查。
 
       第七十三条基本信息
       研究者手册需要包含的基本信息见下文,尽量按本规范对手册内容的编排建议撰写。随着药物研发过程的发展和科技的进步,手册内容要求的信息和范围也将会有变化。
       对于已批准上市药品进行临床试验时,研究者已充分了解该药品的药理学等相关知识,研究者手册的编写可以简化。可应用药品监督管理部门批准的药品说明书等形式替代研究者手册的部分内容;只需要向研究者提供进行临床试验时所需要的重要的、关于试验用药品最近的、综合性的、详细的信息。已上市的药品进行新用途(如新适应证)的临床试验时,则应编写与新用途相关的研究者手册。
 
       第七十四条制定研究者手册修订的书面程序
       申办者必须制定研究者手册修订的书面程序,照此程序研究者手册在试验期间至少每年审阅和修订一次。根据新药临床试验的研发步骤和临床试验过程中获得的相关药物安全性和有效性的新信息,研究者手册可能需要更多次地进行修订。申办者获得的这些重要的新信息,在研究者手册更新之前,也应先告知研究者,必要时与伦理委员会和/或药品监督管理部门沟通。申办者负责更新研究者手册并及时送达研究者,研究者负责将更新的手册递交伦理委员会。
 
       第七十五条研究者手册的一般考虑
       (一)研究者手册的扉页必须写明申办者的名称;所有试验药物的标识,包括研究编号、化学名称或已批准的通用名称、申办者拟定并被批准的合法商品名;版本号、发布日期;和替换版本号、替换日期。
       (二)申办者若认为该研究者手册属于保密性文件,需要表明该手册仅供研究者和伦理委员会使用。
第七十六条研究者手册须具有的内容
       (一)目录,研究者手册目录内容:保密性陈述、签字页、目录、概要、引言、试验用药品的物理学、化学、药学特性和结构式、非临床研究、非临床药理学、动物体内药物动力学和药物代谢、毒理学、人体内作用、人体内的药物动力学和药物代谢、安全性和有效性、上市销售情况、数据概要和研究者指南、注意事项、参考资料、已发表文献、报告要求、参考资料应在每一章节末列出。
       (二)摘要,应言简意赅。重点介绍试验药物研发过程中具重要意义的物理学、化学、药学、药理学、毒理学、药代动力学、药物代谢学和临床等信息内容。
       (三)前言,简要介绍试验药物的化学名称或已批准的通用名称、批准的商品名;试验药物的所有活性成分、药理学分类、及其在同类药品中的预期地位(如优势);试验药物进行临床试验的立题依据;拟定的试验药物用于疾病的预防、诊断和治疗。前言中还应表述评价试验药物的常规方法。
       (四)在研究者手册中应清楚表述试验用药品的化学式、结构式,简述其理化和药学特性。为确保临床试验实施采用的必要的安全措施,必须提供试验药物的相关制剂信息,辅料成分及配方理由。并且说明试验药物的储存方法和使用方法。
       (五)若试验药物与其他已知药物的结构相似,应予以说明。
       (六)临床前研究介绍,简要介绍试验药物临床前的药理学、毒理学、药代动力学和药物代谢学研究发现的相关结果。说明这些非临床研究的方法学、研究结果,讨论这些发现对人体临床治疗意义的提示、对人体可能的不利作用和对人体非预期效应的相关性。
       (七)研究者手册还应提供以下非临床研究中已知的或可用的信息:试验动物的种属、每组动物的数目和性别、给药剂量单位(如毫克/公斤(mg/kg))、给药剂量间隔、给药途径、给药持续时间、系统分布资料、暴露后随访期限。研究结果必须包括试验药物药理效应、毒性效应的特性和频度;药理效应、毒性效应的严重性或强度;起效时间;药效的可逆性;药物作用持续时间和剂量反应。若用表格或列表的方式能够更清晰表达上述内容,则建议使用。前言中还应讨论非临床研究中最重要的发现,如量效反应、与人类可能的相关性及可能进行人体研究的多方面问题。若同一种属动物的有效剂量、非毒性剂量的结果可以进行比较研究,则该结果可用于治疗指数的讨论;并说明研究结果与拟定的人用剂量的相关性。比较研究尽可能基于血液或器官组织水平,而非毫克/公斤体重。
       (八)介绍非临床的药理学研究时,应包括试验药物的药理学方面的摘要,如可能,还应包括试验用药在动物体内的重要代谢研究。摘要中应包括评价试验用药潜在治疗活性(如有效性模型,受体结合和特异性)的研究,以及评价试验药物安全性的研究(如不同于评价治疗作用的评价药理学作用的专门研究)。
       (九)介绍动物的药物代谢动力学,应包括试验药物在所研究种属动物中的药物动力学、生物转化以及分布的摘要。对发现的讨论应说明试验药物的吸收、局部以及系统的生物利用度及其代谢,以及它们与动物种属药理学和毒理学发现的关系。
       (十)介绍毒理学,在不同动物种属中进行的相关研究所发现的毒理学作用摘要应包括单剂量给药;重复给药;致癌性;特殊毒理研究(如刺激性和致敏性);生殖毒性;遗传毒性(致突变性)等方面。
       (十一)人体内作用:前言应充分讨论试验药物在人体的已知作用,包括药物动力学、代谢、药效学、剂量反应、安全性、有效性和其他药理学领域的信息。应尽可能提供已完成的所有试验药物临床试验的摘要。还应提供临床试验以外的试验药物的使用情况,如上市期间的经验。
       (十二)试验用药品在人体的药物动力学和代谢动力学信息摘要,包括药物代谢动力学(包括代谢和吸收,血浆蛋白结合,分布和消除);试验药物的一个参考剂型的生物利用度(绝对和/或相对生物利用度);人群亚组(如性别、年龄和脏器功能受损);相互作用(如药物-药物相互作用和药物与食物的相互作用);其他药物代谢动力学数据(如在临床试验期间完成的群体研究结果)。
       (十三)试验用药品安全性和有效性研究者手册应提供从先前人体试验(健康志愿者和/或病人)中得到的关于试验药物(包括代谢物)的安全性、药效学、有效性和剂量反应信息的摘要。应讨论这些信息的含义。如果已经完成多项临床试验,应将多个研究和亚组人群的安全性和有效性数据进行汇总。建议将所有临床试验的药物不良反应(包括所有被研究的适应证)清晰概述(如表格)。应讨论适应证或亚组之间药物不良反应类型/发生率的重要差异。
       (十四)上市或销售情况研究者手册应说明试验用药品已经上市或已获批准的国家。从上市使用中得到的任何重要信息(如处方、剂量、给药途径和药物不良反应)应予以概述。手册也应说明试验用药品还没有得到批准/注册上市或退出上市/注册的所有国家。
       (十五)数据概要和研究者指南研究者手册应对非临床和临床数据进行全面讨论,可能的情况下,应就各种来源的有关试验用药品不同方面的信息进行概述。这样,研究者可以获得针对现有数据的全面解释,并了解对于将来临床试验意义的评价。合适的情况下,应对有关产品已发表的报告内容进行讨论。这有助于研究者预见到药物不良反应或临床试验中的其他问题。
       (十六)研究者手册小结研究者手册小结应说明,该手册是让研究者对临床试验可能的风险和不良反应,及可能需要的特殊检查、观察项目和防范措施有一个清楚的理解。这种理解应基于从本手册获得的关于该试验用药品的物理、化学、药学、药理、毒理和临床资料。根据先前人体应用的经验和试验用药品的药理学,也应向临床研究者提供可能的过量服药和药物不良反应的识别和处理措施的指导。
 
第七章  必备文件管理
 
       第七十七条临床试验必备文件管理的要求
       临床试验必备文件是指评估临床试验实施和产生数据的单独的、集成的、质量可控的文件。这些文件用于证明研究者、申办者和监查员在临床试验过程中,遵守了本规范和相关药物临床试验的法律法规要求。
必备文件是申办者独立稽查、药品监督管理部门检查临床试验的主要内容,并作为确认临床试验实施的真实性和所收集数据完整性的依据。
 
       第七十八条必备文件保存的要求
       申办者、研究者及其供职的医疗机构应确认,双方均有保存这些临床试验必备文件的场所和条件。保存文件的设备条件应具备防止光线直接照射、防水、环境利于长期文件的保存,并制定文件管理的规章制度和SOP。被保存的文件需要易于识别、查找、调阅和归位。临床试验过程中产生的一些文件,如果未列在临床试验各阶段建立的必备文件管理目录中,申办者、研究者及研究机构也需将其列入各自的必备文件档案中保存。
 
       第七十九条必备文件中源数据、CRF数据的管理
       申办者应确保研究者能保留已递交给申办者的CRF数据。用作源文件的复印件必须满足核证副本的要求。研究者及其供职的医疗机构能够管理所有临床试验的必备文件,并且保证在临床试验实施全过程中原始数据产生的真实性。
 
       第八十条必备文件分阶段保存的要求
必备文件根据临床试验不同阶段归类为三个阶段:临床试验准备阶段、临床试验进行阶段、临床试验完成后阶段。(临床试验保存文件见附件)。每一必备文件需说明其存在的目的,并说明该文件需要列入研究者及其供职的医疗机构保管,或申办者、或研究者和申办者双方保管的必备文件档案中。临床试验开始时,研究者及其供职的医疗机构、申办者双方各自的办公室均应建立试验必备文件的档案管理。试验结束时,监查员必须审核确认研究者及研究机构、申办者各自的必备文件,这些文件必须被妥善的保存在各自的临床试验档案卷宗内。
 
第八章  附  则
 
       第八十一条本规范下列用语的含义是:
       药物临床试验、临床研究(Clinical trial/study),指任何以人类(病人或健康志愿者)为对象的试验、研究,意在发现或证实某种试验药物的临床医学、药理学和/或其他药效学作用进行的系统性试验、研究。以证实或揭示试验药物在人体的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,以确定药物的疗效与安全性的试验、研究。药物临床试验和药物临床研究在此意义等同。
       药物临床试验的依从性(Compliance in relation to trials),临床试验参与各方遵守与临床试验有关的所有要求、GCP和相应的医药管理法律法规。
       非临床研究(Nonclinical study),不在人类受试者进行的生物医学研究。
独立的数据监察委员会(Independent Data-Monitoring Committee, IDMC)(数据和安全监察委员会,监察委员会,数据监察委员会)(data and safety monitoring board, monitoring committee, data monitoring committee),由申办者设立的独立的数据监察委员会。定期对临床试验的进展、安全性数据和有效性终点进行评估;向申办者建议是否继续、调整或停止试验。
       伦理委员会(Institutional Review Board IRB/ Independent Ethics Committee IEC),由医学专业人员及非医学人员组成的独立组织,其职责为审查临床试验方案及相关文件是否合乎伦理准则,并为之提供公众保证,确保受试者的安全、健康和权益受到保护。伦理委员会的组成和一切活动不受临床试验组织和实施者的干扰或影响。
       研究者(Investigator),临床试验实施者,临床试验的实施可以由各级不同专业研究者组成的团队完成。所有参加临床试验的各中心(医疗机构)、现场的研究者及团队必须经过申办者的资格审查。
       主要研究者(Principal Investigator),参加临床试验的各中心(医疗机构)、试验现场的负责人。
       次要研究者(Subinvestigator),在主要研究者授权和监督下,在其试验现场履行与试验相关的重要程序和/或作出重大决定的研究者。
       申办者(Sponsor),负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的个人、组织或机构。
       合同研究组织(Contract Research Organization, CRO),个人或组织与申办者签订合同,执行申办者在临床试验中的某些任务和工作。
       临床试验受试者(受试者)(Subject/trial subject),自愿参加一项临床试验,并作为试验用药品的接受者或作为试验对照的个人,包括健康志愿者、病人。
       受试者的权益(Well-being of the trial subjects),指参加临床试验受试者的身体和心理上应享有的尊严。
       弱势受试者(Vulnerable subjects),是指丧失或缺乏能力维护自身权利和利益自愿参加临床试验的受试者。
       弱势受试者还包括无药可救疾病的病人、处于危急状况的病人,住在福利院的人、失业者或穷人、少数民族、无家可归者、流浪者、难民、囚犯、孕妇和胎儿、未成年者和无能力知情同意的人(如精神病患者或智力低下者)。
       知情同意(Informed consent),指向受试者告知一项临床试验的各方面情况后,受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程。该过程须以书面的、签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。
       法定代理人(Legally acceptable representative),是指依照法律规定,被授权可代表受试者同意参加临床试验,对受试者的人身权益进行监督和保护的个人。
       公正的见证人(Impartial witness),如果临床试验的受试者或其法定代理人无阅读能力,可以由与此试验无关的人员作为公正的见证人,参与受试者的知情同意过程,向受试者阅读提供给他们的知情同意书和其他书面资料。
       监查(Monitoring),监督审查临床试验进展和过程,保证临床试验按照试验方案、标准操作规程(SOP)、药物临床试验质量管理规范(GCP)和相关法律法规要求实施、记录和报告。
       稽查(Audit),指对临床试验的所有行为和相关文件进行系统的、独立的核查工作。以判定试验的实施过程和试验数据的记录、分析与报告是否与试验方案、标准操作规程(SOP)、药物临床试验质量管理规范(GCP)以及现行的相关法律法规的要求相符。
       检查(Inspection),药品监督管理部门对临床试验的有关文件、设备、记录和其他方面进行官方审阅,检查可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。
       直接查阅(Direct access),具有直接查阅药物临床试验记录和报告的权限,如国内外的药品监督管理部门、申办方的监查员和稽查员。各方应按照法律法规要求;采取一切合理的措施保护受试者隐私,避免泄露申办者信息。
       临床试验方案(Protocol),阐明试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施的文件。试验方案必须包括试验的背景和理论基础,该内容也可以写在与试验方案有关的其他参考文件中。包括“临床试验方案和方案修改”。
       临床试验方案的修改(Protocol amendment),修改临床试验方案必须以书面文件的形式呈现,详见“临床试验方案的制定和修正”。
       研究者手册(Investigator's brochure),是有关试验药物在进行人体试验时已有的临床和非临床研究资料,见研究者手册。
       病例报告表(Case Report Form, CRF),向申办者报告的、按照试验方案要求设计的一种印刷的、光学的或电子的文件,用于记录每一名受试者在试验过程中的全部信息。
       标准操作规程(Standard Operating Procedures, SOP),为达到均一性完成临床试验中的一个特定工作职责,制定该项特定工作统一的、详细的、标准的操作步骤。
       临床试验/研究报告(Clinical trial/study report),以人类(病人或健康志愿者)为对象进行的任何治疗、预防、或诊断试剂的药物临床试验、药物临床研究,均要写出详细的书面报告。报告中要完整的陈述临床试验、数据统计的结果和分析。
       临床试验/研究中期报告(Interim clinical trial/study report),指正式完成临床试验前,按事先制定的统计分析计划,比较临床试验处理组间的有效性和安全性所做的分析,写出的中期结果和评价的报告。
试验用药品(Investigational product),用于临床试验中试验药物、对照药物和安慰剂。
       试验对照药物(Comparator),临床试验中用于比较试验药物的研究药物、已被批准上市的药品和安慰剂。
       安慰剂(Placebo),由无药效、无毒副作用的物质组成,如葡萄糖、淀粉等。其物理特性如外观、大小、颜色、剂型、重量、味道和气味与试验药物尽可能相同,但不能含有试验药物的有效成分。
       不良事件(Adverse Event, AE),此处指临床试验受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件,可以表现为症状体征、疾病或实验室检查异常,但不一定能推论出与试验用药品有明确的因果关系。
       严重不良事件(Serious Adverse Event, SAE),指因使用任何剂量的试验用药品发生的、任何引起人体损害的不利医学事件:导致死亡;危及生命;受试者需要住院治疗或延长住院时间;导致永久的或严重的残疾或功能丧失;或者先天性异常、出生缺陷。
       药物不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR),临床试验中的药物不良反应(未上市药物)有别于已上市的药品不良反应。
       临床试验过程中一个新的药物或药物的新用途,尤其是治疗剂量尚未确定的试验药物发生与药物剂量有关的、对人体有害的、任何非预期的不良反应,均应被考虑为试验药物的不良反应。这种试验药物与不良反应之间的因果关系至少有一个合理的可能性,即不能排除相关性。
       而已上市的药品不良反应,则指合格药品在正常用法用量下,出现的对用于预防、诊断和治疗疾病或改善生理功能等用药目的无关的有害反应。
       非预期的药物不良反应(Unexpected adverse drug reaction),药物试验中不良反应的临床表现和严重程度,超出了现有的临床试验资料信息,包括未上市药物的研究者手册、药物说明书;已上市药品的说明书和/或药品性能摘要。
       受试者识别编码(Subject identification code),能够与受试者的源文件相关联的唯一的、独特的识别编码。在临床试验中,报告出现的不良事件和其他与试验有关的数据时,为受试者的身份保密,识别编码可以用来代替受试者的姓名;病人受试者可以用原始病历编号作为识别编码,以利于所有临床试验数据的溯源。
多中心试验(Multicentre trial),按照同一临床试验方案实施,由一个以上(多个)临床医疗机构和研究者参加的临床试验。
       源文件(Source documents),指临床试验中产生的原始医学记录、医疗文件和数据。源文件包含了源数据,如医院病历、医学图像、实验室记录、临床试验的相关备忘录、受试者临床试验日记或评估表单、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X光片,及药房保存的处方、实验室和医技科室的相关文件和记录,包括复制或抄录的核证副本。源文件可以是纸质的和/或电子的。
       源数据(Source data),指临床试验中的原始记录或其复印件(核证副本)上记载的所有信息,包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所必须的其他相关活动记录。
       原始医学记录(Original medical record),见源文件。
       临床试验必备文件(Essential documents),能够评价临床试验的实施过程,和保证获得数据质量的文件。
       核证副本(Certified copy),有研究者的签名和记录日期的纸质或电子原始记录的复印件,核证副本也是可以被认定为有效的记录。
       质量保证(Quality Assurance, QA),在临床试验中建立系统的临床试验实施质量保障计划措施,以保证在临床试验实施中遵守试验方案、GCP规范和其他相关药物临床试验的法律法规,生成、记录、和报告试验获得的数据。
       质量控制(Quality Control, QC),在已建立的临床试验实施质量保证系统中,完成临床试验所有相关的技术工作和数据的处理,并需要有相关的执行确保质量控制的措施。
       医疗机构(Institution/ medical),实施临床试验的医疗机构。
       试验现场(Trial site),进行药物临床试验相关活动的试验场所。
       保密性(Confidentiality),不得向未经授权的个人泄露属于申办者所有的资料,或受试者的相关信息。
       合同(Contract, agreement),在两方或多方之间的、书面的、签署姓名和单位的、注明签名日期的一份协议契约,其中规定了各方在参加临床试验中各自的工作内容、责任的委托和财务经费等相关问题的安排。以试验方案的内容作为合同的基础。
       计算机系统的验证(Validation of computerized systems),以文件化的证据来证实一个计算机化系统符合技术规范、达到了设计要求并满足用户需求。其目的是对计算机化系统的用户需求及其设计规格、安装、运行、性能的正确性以及对生产的适用性等进行全面的测试和确认,以证实该计算机化系统达到设计要求、技术指标以及用户要求。通过计算机化系统的验证,可确保系统在其整个生命周期中的质量保证得以建立,并始终处于可控制状态下,是一个建立和记录计算机化系统的特定要求,在临床试验中能够持续一致的被满足工作要求的过程。验证应该确保准确性、可靠性和持续的预期性能,从系统的设计到退役或迁移到一个新系统。能在其投入应用直至退役过程中都能高度再现和维护系统的标准和功能符合监管要求。
       计算机化系统(Computerized system),临床试验中计算机化系统不单单是指计算机运用本身。计算机化系统中的“系统”意味着一个与临床研究过程有关的各个功能性软件和硬件配置环境,包括与之相配合的人员,设备,政策和程序等。从计算机化系统的生命周期而言,它涉及到计算机化系统的建立、验证,维护,运营,变更管理,退役和相关数据申报等规程及其相呼应的人员资质和培训,系统环境管理的标准操作规范和安全措施等药政规范要求。从临床试验中的计算机化系统的运用生命周期而言,计算机化系统就是一个以电子表格的形式用于建立、修正,维护,存档、检索或传输临床数据的电子信息系统及其与之管理相关的人员和系统运营环境体系。
       电子数据稽查轨迹(audit trail),是计算机系统(如数据管理系统)的基本功能。意旨系统采用安全的和计算机产生的带有时间烙印的电子记录,能够独立追溯系统用户输入、修改或删除每一条电子数据记录的日期,时间,以及修改原因,以便日后数据的重现。任何记录的改变都不会使过去的记录被掩盖或消失。只要受试者的电子记录保存不变,这类稽查轨迹文档记录就应始终保留,并可供监管视察或稽查员审阅和复制。
本规范自201 年月日起施行。2003年8月6日发布的《药物临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理局局令第3号)同时废止。